蛋殼膜功效文摘
蛋殼膜功效文摘
蛋殼膜治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛和僵硬:一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床研究
凱文·魯夫、安妮·溫克勒、羅伯特·W·杰克遜、戴爾·P·德沃爾和巴里·W·里茲
天然蛋殼膜 (NEM®) 是一種新型膳食補充劑,含有天然存在的糖胺聚糖和蛋白質(zhì),對維持關(guān)節(jié)軟骨和周圍滑膜的健康至關(guān)重要。 進行了隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療結(jié)合 NEM® 臨床研究,以評估 NEM® 治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛和僵硬的療效和安全性。 67 名患者被隨機分配接受每日口服 NEM® 500 mg (n=34) 或安慰劑 (n=33),為期 8 周。 主要終點是西安大略大學和麥克馬斯特大學 (WOMAC) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)的總體變化,以及在第 10 天、30 天和 60 天測量的疼痛、僵硬和功能 WOMAC 分量表。 對意向治療人群進行了臨床評估。 補充 NEM® 產(chǎn)生的絕對反應(yīng)率在所有時間點都與安慰劑相比在疼痛和僵硬方面具有統(tǒng)計學意義(高達 26.6%),但在功能和整體 WOMAC 評分方面沒有顯著改善,盡管有改善趨勢。 在補充劑僅 10 天后,平均疼痛分項評分(減少 15.9%,P=0.036)和平均僵硬分項評分(減少 12.8%,P=0.024)出現(xiàn)快速反應(yīng)。 研究期間沒有報告嚴重的不良事件,并且據(jù)報道研究參與者對治療的耐受性良好。 天然蛋殼膜 (NEM®) 是治療與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和僵硬的有效且安全的選擇。 在第 10、30 和 60 天時,與安慰劑相比,每天服用一次 500 毫克的 NEM® 補充劑顯著減輕了關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。 這項研究的臨床試驗注冊號是 NCT00750477。
介紹
骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最普遍的關(guān)節(jié)炎形式,據(jù)估計影響了美國近 2700 萬成年人,其中 65 歲及以上的成年人中有三分之一被診斷為 OA [1]。 隨著人口老齡化,這一估計預(yù)計將迅速增長。 OA 的傳統(tǒng)治療通常包括使用鎮(zhèn)痛藥(即對乙酰氨基酚、曲馬多)、非甾體抗炎藥 (NSAID)(即布洛芬、雙氯芬酸)或環(huán)加氧酶 2 特異性 (COX-2) NSAID(即 , 塞來昔布)單獨或聯(lián)合使用。 類固醇和透明質(zhì)酸注射也取得了一些成功。 許多這些治療在隨機對照臨床試驗 (RCT) 中顯示出有限的效果 [2–5]。 為避免與傳統(tǒng) OA 治療(尤其是長期使用)相關(guān)的心臟風險 [6-9] 和胃腸道問題 [10、11],許多患者已轉(zhuǎn)向補充和替代藥物 (CAM),例如膳食補充劑。
氨基葡萄糖和軟骨素單獨和組合作為膳食補充劑廣泛銷售,用于治療 OA 引起的關(guān)節(jié)疼痛。 已有兩項主要的人體臨床試驗研究了這兩種膳食補充劑在治療骨關(guān)節(jié)炎癥狀中的作用。 氨基葡萄糖/軟骨素關(guān)節(jié)炎干預(yù)試驗 (GAIT) 是一項由 1,583 名患者參與的為期 6 個月的試驗,由美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 贊助,未能顯示西安大略大學和麥克馬斯特大學 (WOMAC) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)有明顯改善 在整個患者人群中,對于氨基葡萄糖、軟骨素或其組合 [12]。 Glucosamine Unum In Die (once-a-day) Efficacy (GUIDE) 試驗是一項由行業(yè)贊助的 318 名患者,為期 6 個月的歐洲試驗,顯示 WOMAC 指數(shù)總分比安慰劑有 5-6% 的小幅改善 硫酸鹽[13]。 由于其效果有限,因此仍在繼續(xù)尋找其他 CAM 來治療 OA。
僅在美國,作為家禽業(yè)的副產(chǎn)品,每年估計有 600,000 噸蛋殼 [14]。 這些蛋殼的處置會造成環(huán)境和經(jīng)濟負擔,因此,這些材料的替代用途將具有明顯的好處。 蛋殼膜主要由纖維蛋白組成,如 I 型膠原 [15]。 然而,蛋殼膜也被證明含有糖胺聚糖 (GAG),例如硫酸皮膚素和硫酸軟骨素 [16],己糖胺,例如葡萄糖胺,以及己糖和巖藻糖 [17]。 最近,在蛋殼膜中檢測到大量透明質(zhì)酸 [18]。 蛋殼膜中鑒定出的其他成分包括唾液酸 [19]、鎖鏈素和異鎖鏈鎖鏈素 [20]、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白 [21]、賴氨酰氧化酶 [22] 和溶菌酶 [23]。
蛋殼膜作為結(jié)合氨基葡萄糖、軟骨素和透明質(zhì)酸的天然來源的發(fā)現(xiàn)促使人們對該材料作為 OA 的潛在治療方法進行了評估。 ESM Technologies, LLC(美國密蘇里州迦太基)已開發(fā)出高效且有效地將蛋殼膜與蛋殼分離的方法,從而創(chuàng)造出無殼蛋殼膜。 然后使用專有工藝對分離出的膜進行部分水解,并進行干混以生產(chǎn) 100% 純天然蛋殼膜 (NEM®)。
在共有 37 名患有關(guān)節(jié)和結(jié)締組織疾病的受試者的初步開放標簽人體臨床試驗中,每天口服補充 500 毫克 NEM® 結(jié)果觀察到疼痛在 7-30 天內(nèi)減輕(未發(fā)表的報告)。 因此,進行了一項為期 8 周的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照補充試驗,以評估 NEM® 緩解與中度膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和僵硬的有效性和安全性——骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療 IncorpOrating NEM®(選項)試驗。 結(jié)果列于本文。
病人與方法
研究設(shè)計
OPTION 研究是根據(jù)隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照設(shè)計進行的,并根據(jù)美國食品和藥物管理局的良好臨床實踐原則(標題 21,聯(lián)邦法規(guī),第 50 和 56 部分和 ICH E6) 和赫爾辛基宣言。 研究方案由獨立的區(qū)域機構(gòu)審查委員會批準,患者提供了參與的書面知情同意書。 受試者需要暫停所有當前的止痛藥物才能參與研究。 然后,符合條件的受試者被集中隨機分配到所有地點,按照他們參加研究的順序使用每組四名受試者組成的排列組隨機化表接受 NEM® 或安慰劑。 患者、臨床研究者和研究協(xié)調(diào)員在研究完成前都對治療不知情。 治療包括每天一次口服 NEM®(Membrell, LLC, USA)或安慰劑(賦形劑),這些膠囊裝在 500 mg 素食膠囊中,在環(huán)境溫度下儲存在密閉容器中。 受試者在治療開始后 10、30 和 60 天安排門診就診。 在門診就診時通過患者訪談和計算研究藥物未使用劑量的數(shù)量來檢查治療依從性。 如有必要,允許對乙酰氨基酚用于止痛搶救。 受試者在患者日記中記錄服用對乙酰氨基酚的時間和數(shù)量。
患者
所有年齡在 18 歲或以上、已知有癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的受試者都被考慮納入該研究。 根據(jù)美國風濕病學會的修訂標準 [24],患者必須已被診斷為功能性 I-III 級骨關(guān)節(jié)炎,才能符合條件。 受試者還必須有與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的持續(xù)性膝關(guān)節(jié)疼痛,并且在關(guān)節(jié)炎疼痛患者評估——視覺模擬量表中的基線評分至少為 30 毫米。 要求受試者暫停所有當前的止痛藥物。 在 14 天的非甾體抗炎藥清除期、7 天的麻醉劑清除期和 90 天的注射類固醇清除期之后,目前正在服用止痛藥的受試者有資格參與該研究。 目前正在服用氨基葡萄糖、硫酸軟骨素或 MSM 的受試者只有在 3 個月的清除期后才有資格參加。 如果患者目前正在接受緩解誘導藥物(如甲氨蝶呤或免疫抑制藥物)或在過去 3 個月內(nèi)接受過此類藥物,則將其排除在外。 如果他們患有混雜的炎癥性疾病或病癥(類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、假性痛風、佩吉特氏病、慢性疼痛綜合征等),這些疾病或病癥會干擾與指數(shù)膝關(guān)節(jié)相關(guān)的疼痛評估,他們也被排除在外。 其他排除標準是:體重 113.5 千克(250 磅)或更大,已知對雞蛋或雞蛋制品過敏,或者孕婦或哺乳期婦女。 在篩選后 30 天內(nèi),受試者在過去 6 個月內(nèi)曾參加過一項評估疼痛緩解的研究,或目前正在參與任何其他涉及研究產(chǎn)品(藥物、設(shè)備或生物制品)或已批準產(chǎn)品的新應(yīng)用的研究, 也被排除在參與試驗之外。
治療反應(yīng)
該研究的主要終點是測量 NEM® 在緩解與膝關(guān)節(jié)中度 OA 相關(guān)的疼痛、僵硬和不適方面的有效性,并比較其與安慰劑的有效性。 主要治療反應(yīng)終點是 10 天、30 天和 60 天的臨床評估,利用西安大略大學和麥克馬斯特大學 (WOMAC) 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)-視覺模擬量表 (100 mm) 版本 (VA 3.1) [25]。 此版本的 WOMAC 調(diào)查問卷包括五個關(guān)于關(guān)節(jié)疼痛嚴重程度的問題、兩個關(guān)于關(guān)節(jié)僵硬的問題和 17 個關(guān)于進行身體活動(功能)限制的問題。 終點與治療前評估和安慰劑對照進行了比較。 2004 年,風濕病臨床試驗結(jié)果測量 (OMERACT) 和國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會 (OARSI) 發(fā)布了骨關(guān)節(jié)炎治療反應(yīng)標準 [26]。 治療反應(yīng)被歸類為疼痛或功能改善至少 50% 以及疼痛或功能視覺模擬量表(WOMAC 子量表)減少至少 20 mm。 或者,以下兩個標準的出現(xiàn)也可以作為治療反應(yīng):疼痛減輕至少 20% 并且在視覺模擬量表上至少減少 10 毫米; 在視覺模擬量表上至少 20% 的功能改善和減少至少 10 毫米; 患者的整體評估分數(shù)至少增加 20%,并且在視覺模擬量表上至少增加 10 毫米。 未使用視覺模擬量表收集患者的整體評估分數(shù); 然而,我們只審查了關(guān)于主要標準的 OMERACT–OARSI 響應(yīng)率。 還使用 0-5 分的李克特量表收集患者和醫(yī)生對關(guān)節(jié)炎的整體評估。
不良事件
該研究的次要目標是評估耐受性和任何與 NEM® 補充相關(guān)的不良反應(yīng)。 審查了受試者的自我評估日記,并根據(jù)適用的 FDA 規(guī)定記錄和報告了任何不適或其他不良事件。 不良事件和嚴重不良事件由臨床研究者在每次研究訪視時進行評估,并在必要時進行隨訪直至解決。 嚴重不良事件需要立即使用 MedWatch OMB No. 0910-0291 報告給臨床監(jiān)測員。
統(tǒng)計分析
35% 的平均反應(yīng)率(治療率與安慰劑率相比)的絕對增加被認為是具有臨床意義的治療效果。 據(jù)估計,需要招募 75 名患者的樣本量才能為研究提供 85% 的統(tǒng)計功效,以檢測治療組和安慰劑組之間具有臨床意義的差異,假設(shè)反應(yīng)率為 40% 在治療組中,安慰劑組的反應(yīng)率為 5%,退出率為 20%。 治療組與安慰劑組的成對比較在基線時使用雙側(cè)獨立組 t 檢驗進行,以驗證隨機化。 組內(nèi)比較,使用雙側(cè)獨立組 t 檢驗,也在測試地點之間進行,以排除任何地點偏差。 在這兩種情況下,均接受 α 值 <0.05 的統(tǒng)計顯著性。 基線后統(tǒng)計分析是利用重復(fù)測量單變量方差分析 (RM-ANOVA) 對合并的人口數(shù)據(jù)進行的。 對于組間相互作用,在 α 值 <0.05 時接受統(tǒng)計顯著性。 在意向治療 (ITT) 人群(即包括所有隨機分組的患者 隨機化后至少進行一次療效評估)。 末次觀察結(jié)轉(zhuǎn) (LOCF) 方法用于至少進行了一次隨訪但未完成研究(失訪)的患者。還進行了符合方案的完成者分析。 SYSTAT 軟件(版本 12)用于所有統(tǒng)計分析 [27]。
圖 1 入組、隨機化和完成流程圖
結(jié)果
患者招募于 2004 年 12 月在密蘇里州的三個臨床地點開始,最終隨訪于 2006 年 1 月進行。共有 67 名受試者參加試驗并接受隨機分組(見圖 1)。 在這些受試者中,61.1% 來自站點 1,29.9% 來自站點 2,9.0% 來自站點 3。在 OA 功能分級方面,20.9% 為 I 級,28.4% 為 II 級,20.9% 為 III 級,并且 29.9% 未分配。 七名受試者未完成基線評估,導致意向治療 (ITT) 人群中共有 60 名受試者。 31 名受試者 (51.6%) 被隨機分配到安慰劑組,29 名受試者 (48.3%) 被隨機分配到 NEM® 治療組。 分配給 NEM® 的 ITT 受試者中有百分之三十一 (31%) 沒有按照方案完成為期 2 個月的研究,而分配給安慰劑的 ITT 受試者中有 42% 沒有完成。 在 ITT 人群的 60 名受試者中,分配給安慰劑的 6 名受試者和分配給 NEM® 的兩名受試者要么違反了協(xié)議,要么沒有開始治療,因此無法進行進一步分析。 在安慰劑組(4 名患者)和治療組(3 名患者)中,那些在第一個評估時間點之前失訪的患者均有癥狀輕度 OA(平均 WOMAC 分別為 39.7 和 45.6)。 安慰劑組(3 名患者)和治療組(4 名患者)中那些失訪(主要是退出)的患者在癥狀上比安慰劑組(平均 WOMAC 分別為 76.6 和 63.7)的 OA 更嚴重 完成研究的患者(基線時平均 WOMAC 分別為 52.6 和 45.3)。 安慰劑組中有五名患者和治療組中有四名患者因缺乏療效而正式退出研究。 研究組間退出原因無明顯差異。 盡管開始治療的受試者 (n=54) 中超過 70% 完成了研究(不包括不依從性),但 43% 的總體退出率(從入組起)遠高于估計的 20% 率。 這可能與小樣本人群有關(guān),或者也可能是由于研究方案對疼痛管理要求相對嚴格。 兩個治療組對研究治療方案的依從性都很好。 在那些完成研究的受試者中,依從率 > 97%(根據(jù)門診時的膠囊計數(shù)判斷)。
最初評估患者數(shù)據(jù)以確保每個站點內(nèi)的隨機化。 此外,在站點之間評估患者數(shù)據(jù)以排除站點偏差。 由于在整個研究人群中缺乏典型的安慰劑效應(yīng),因此在安慰劑組中進一步審查了盲法。 當按站點和登記月份評估安慰劑組時,可觀察到的安慰劑效應(yīng)隨時間和站點之間均勻分布。 也就是說,在所有站點的八個月注冊中,有六個月存在相關(guān)的安慰劑效應(yīng)。 由于在任何這些評估中都沒有可觀察到的系統(tǒng)異常,因此將數(shù)據(jù)匯總用于所有后續(xù)分析。 對有效(排除不依從)受試者進行臨床比較以獲得平均基線值(見表 1)。 在所有情況下,治療組的值均略低于對照組,但無統(tǒng)計學差異。 對主要結(jié)果指標的分析表明,在疼痛和僵硬的所有時間點,補充 NEM® 產(chǎn)生的絕對反應(yīng)率(改善范圍從 10.3% 到 26.6%)明顯優(yōu)于安慰劑,但低于 盡管提高了 8.8% 至 15.5%,但對功能和整體 WOMAC 具有重要意義(見表 2)。 僅在補充 10 天后,平均疼痛分值(減少 15.9%,P=0.036)和平均僵硬分值(減少 12.8%,P=0.024)就出現(xiàn)了快速反應(yīng)。 在 60 天時,疼痛反應(yīng)得以維持(15.4%,P=0.038),而僵硬進一步改善,減少了 26.6%(P=0.005)。 與安慰劑相比,第 10 天的平均功能分項評分顯示 15.5% (P=0.084) 的絕對改善,到第 60 天略微下降至 13.5% (P=0.076)??傮w平均 WOMAC 評分導致 15.2% (P=0.059) 的絕對改善 在 10 天時與安慰劑相比有所改善,并維持在 60 天 (15.1%,P=0.052)。 在隨訪期結(jié)束時(60 天,P=0.023),治療組中 32% (32%) 的患者表現(xiàn)出主要的 OMERACT-OARSI 反應(yīng),而安慰劑組中這一比例為 12%。
研究人群太小,無法根據(jù)基線疼痛水平或等級 (I–III) 等協(xié)變量對患者進行分層,以獲取統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)。 較嚴重的 OA(II/III 級)患者與不太嚴重的 OA(I 級)患者的反應(yīng)率幾乎沒有差異。 兩組中約三分之一的患者在 60 天時疼痛至少減輕了 40%。
總體而言,在整個研究過程中,救援止痛藥的使用率較低,每 6-8 天使用一次。 搶救藥物的使用在各組之間沒有顯著差異。 大約 17% 的受試者服用對乙酰氨基酚的頻率明顯高于平均水平(每 3 天一次或更少)。 在查看患者日記后,注意到許多使用對乙酰氨基酚的實例并非用于救援目的,而是實際用于頭痛、背痛和其他與治療膝關(guān)節(jié)無關(guān)的問題。 研究期間報告了三起不良事件,臨床研究人員認為這些事件均與治療無關(guān)。 研究期間沒有報告嚴重的不良事件。 特別值得注意的是,盡管那些已知對雞蛋過敏的人在篩選期間被排除在外,但在研究期間沒有出現(xiàn)與過敏相關(guān)的不良事件。 總的來說,據(jù)報道研究參與者對治療的耐受性非常好。
討論
骨關(guān)節(jié)炎極為普遍,對于那些患有這種使人衰弱的疾病的人來說,會造成巨大的經(jīng)濟和生活質(zhì)量成本。 OPTION 試驗旨在評估天然蛋殼膜作為骨關(guān)節(jié)炎治療選擇的有效性和安全性。 我們的初步研究確實證明 NEM® 在治療與膝關(guān)節(jié) OA 相關(guān)的疼痛和僵硬方面既有效又安全。 NEM® 具有避免與長期使用其他 OA 治療(如非甾體抗炎藥)相關(guān)的副作用的額外好處。
患者對所有 WOMAC 評分的反應(yīng)相對較快(10 天),平均反應(yīng)率約為 15%(12.8% 至 15.9%)。 到隨訪期(60 天)結(jié)束時,除了僵硬度為 26.6% 之外,所有 WOMAC 評分的平均反應(yīng)率保持在大約 15%(13.5% 至 15.4%)。 雖然這優(yōu)于先前臨床研究中對氨基葡萄糖和軟骨素顯示的反應(yīng) [12、13],但未能達到臨床設(shè)計中采用的預(yù)期 35% 反應(yīng)率。 盡管存在這一缺點,但結(jié)果顯示具有統(tǒng)計學意義。 NEM® 的安全性也很重要,因為除了明顯的雞蛋過敏問題外,沒有已知的副作用。 這在需要長期治療的情況下顯然很重要。 與其他 OA 治療相關(guān)的顯著且有時是嚴重的副作用經(jīng)常限制治療選擇。
關(guān)節(jié)炎的主觀癥狀(即疼痛、僵硬等)的測量以及個體患者對這些癥狀的感知的廣泛差異導致復(fù)雜的關(guān)系,很難從臨床試驗中平均治療效果的報告中闡明 并且可能無法充分描述個體患者的潛在益處 [28-31]。
需要治療的人數(shù) (NNT) 是反應(yīng)者分析的一種形式,是一種被廣泛接受且統(tǒng)計上有效的治療效果衡量指標 [32]。 5 或以下的 NNT 通常被認為等同于對疼痛相關(guān)病癥的有效治療 [30]。 為了對 OPTION 數(shù)據(jù)進行 NNT 評估,為治療組和安慰劑組在疼痛(見表 3)和僵硬(未顯示)WOMAC 分量表的所有時間點準備了治療反應(yīng)率表。 很明顯,有些反應(yīng)率很可能與臨床相關(guān)(即,從基線減少 ≥ 30%)。 例如,大約三分之一 (33%) 的研究受試者在 10 天時疼痛減輕了 30% 以上,而同樣數(shù)量的受試者 (32%) 在 60 天時疼痛減輕了 50% 以上 . 在這兩種情況下,這個比率都是 LLC 的兩倍多(~2.5×)。 安慰劑組。 大約四分之一 (25%) 的研究對象在 10 天時經(jīng)歷了超過 50% 的僵硬度降低,而在 60 天時經(jīng)歷這種程度改善的患者人數(shù)增加到一半以上 (53%)。 10 天的結(jié)果是安慰劑組的兩倍多 (∼2.5×),60 天的結(jié)果是安慰劑組的近五倍 (∼4.8×)。 然后根據(jù) Wen 等人描述的方法將這些不同的反應(yīng)率轉(zhuǎn)換為包括 95% 置信區(qū)間 (95% CI) 的 NNT 值。 [33]。 針對疼痛和僵硬的每個改善水平(如表 3 所示)確定 NNT 值。 在第 10、30 和 60 天時,疼痛減輕至少 50% 的 NNT 分別為 28.0(95% CI,26.2 至 29.8)、5.6(3.9 至 7.4)和 5.0(3.1 至 6.9)。 在臨床實踐中,五分之一的患者應(yīng)該在 30-60 天內(nèi)經(jīng)歷至少 50% 的疼痛減輕。 相比之下,我們根據(jù) GAIT 數(shù)據(jù)確定的 NNT 為 23.8(95% CI,15.2 至 32.4),表明整個研究人群的 WOMAC 疼痛評分減少了 50% [12]。 在對阿達木單抗、依那西普和雙聯(lián)療法的三項臨床試驗的回顧中,類風濕性關(guān)節(jié)炎疼痛減少 50% 的情況類似,據(jù)報道為 4英夫利昔單抗 [34]。
NNT 值還針對每個時間點的剛度降低 50% 進行了測定。 我們在 10、30 和 60 天時分別獲得了 6.5(95% CI,4.6 至 8.4)、7.9(6.1 至 9.7)和 2.4(0.5 至 4.3)的 NNT。 這表明在研究期間的所有時間點,僵硬都有臨床相關(guān)的降低。 在 60 天時尤其如此,幾乎每兩個患者中就有一個會經(jīng)歷 50% 的僵硬度降低。
在 65 歲及以上的人群中,有三分之一被診斷出患有骨關(guān)節(jié)炎 [1],并且隨著美國總?cè)丝诘睦淆g化,這一數(shù)字預(yù)計會大幅增長,因此對于患者來說,擁有既有效又安全的治療方案非常重要。 OPTION 試驗的結(jié)果報告提供了這種所需的治療選擇。
審判遇到了一些問題。 有限的初始入組(67 名受試者)、相對較高的退出率 (43%) 以及低于預(yù)期的平均治療效果(15% 對 35%)可能會影響試驗結(jié)果的統(tǒng)計顯著性。 除了這些固有的局限性之外,它們還阻止了對患者亞組進行事后分析,比如按疾病的嚴重程度進行分析。 對伴隨疼痛治療的不太嚴格的要求或更寬松的緩解疼痛政策可能會大大降低輟學率。 納入比較治療藥物可能提供了更多信息,但需要更大的研究人群。 一項經(jīng)過一些修改的更大規(guī)模的后續(xù)研究可能使我們能夠更好地確定哪些患者最能受益于 NEM® 補充劑。
披露 KJR 目前受雇于該研究的發(fā)起人。 AW 和 RWJ 沒有相互競爭的利益。 DPD 和 BWR 擔任研究發(fā)起人的付費顧問。
開放獲取 本文根據(jù)知識共享署名非商業(yè)許可的條款分發(fā),該許可允許在任何媒體中進行任何非商業(yè)性使用、分發(fā)和復(fù)制,前提是注明原作者和來源。